En todo laboratorio farmacéutico conviven dos familias de equipos térmicos que, aunque externamente se parezcan, responden a lógicas de calificación distintas: las incubadoras microbiológicas —usadas para recuento de microorganismos, control de esterilidad, bioburden— y las cámaras de estabilidad ICH —usadas para someter productos a condiciones controladas de temperatura y humedad durante meses o años. Calificar bien cada una requiere entender qué parámetro crítico controlan, contra qué rango operan y qué exige cada normativa.
Alcance. Este artículo cubre equipos diseñados para mantener una condición ambiental (T, o T + HR) durante períodos prolongados con muestras dentro: incubadoras y cámaras de estabilidad. Las estufas de secado y despirogenización —procesos por lotes con criterio de letalidad o reducción de endotoxinas, más cercanos a la lógica de calificación de autoclaves— quedan fuera del alcance.
Por qué no son lo mismo
Una incubadora microbiológica controla temperatura dentro de una banda relativamente estrecha (típicamente ± 2,5 °C respecto al set point) durante períodos cortos —horas o días—. Una cámara de estabilidad ICH controla temperatura y humedad relativa simultáneamente durante meses, dentro de tolerancias normativas explícitas. Esa diferencia condiciona cómo se especifica, cómo se mapea y con qué frecuencia se recalifica cada equipo.
| Característica | Incubadora microbiológica | Estufa / cámara de estabilidad ICH |
|---|---|---|
| Parámetro crítico | Temperatura | Temperatura y humedad relativa |
| Set points típicos | 20–25 °C, 30–35 °C, 32,5 °C, 22,5 °C | 25 °C/60 % HR, 30 °C/65 % HR, 30 °C/75 % HR, 40 °C/75 % HR |
| Criterio normativo | Rango del método farmacopeico aplicable (varía según ensayo) | Tolerancia fija ± 2 °C / ± 5 % HR sobre el set point (ICH Q1A(R2)) |
| Duración del estudio | Horas a días | 6 a 12 meses (intermedia/acelerada), hasta 5 años (largo plazo) |
| Norma de referencia primaria | USP <1117>, Ph. Eur. 2.6.x | ICH Q1A(R2), Ph. Eur., USP |
Marco normativo aplicable
ICH Q1A(R2) define las condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad de productos nuevos: largo plazo a 25 °C ± 2 °C / 60 % HR ± 5 % HR o 30 °C ± 2 °C / 65 % HR ± 5 % HR según la zona climática del mercado destino; intermedia a 30 °C ± 2 °C / 65 % HR ± 5 % HR; acelerada a 40 °C ± 2 °C / 75 % HR ± 5 % HR. La condición específica aplicable a un producto depende de la zona climática del país de comercialización y de los requisitos del regulador local. Las tolerancias son normativas, no orientativas: el equipo debe sostenerlas durante toda la duración del estudio.
USP <1117> Microbiological Best Laboratory Practices establece los requisitos para equipos de laboratorio microbiológico, incluyendo incubadoras: documentación de temperatura trazable, calificación, calibración periódica y mantenimiento. Remite a USP <1058> Analytical Instrument Qualification para el marco general DQ → IQ → OQ → PQ.
USP <1118> Monitoring Devices—Time, Temperature, and Humidity exige que los dispositivos de monitoreo estén calibrados al menos anualmente, con trazabilidad NIST (o equivalente nacional, p. ej. INTI en Argentina), y que la organización mantenga SOPs para operación, frecuencia de calibración, intervalo de monitoreo, registro de datos, alarmas y respuesta a desvíos.
EU GMP Annex 15 (revisión 2015) establece el ciclo de calificación de equipos —URS, DQ, FAT/SAT, IQ, OQ, PQ— y exige que los equipos calificados sean re-evaluados a frecuencia apropiada para confirmar que permanecen en estado de control.
ANMAT Disposición 4159/2023 (BPF para elaboradores de medicamentos), alineada con PIC/S PE 009-16, exige que los equipos críticos sean calificados, mantenidos y calibrados según un programa documentado, con trazabilidad a patrones nacionales o internacionales.
WHO TRS 961 Annex 9, Supplement 8 es la referencia metodológica para mapeos térmicos: define cantidad mínima de sondas, duración del estudio, frecuencia de registro y criterios de aceptación.
El ciclo de calificación
URS — User Requirements Specification
Antes de comprar el equipo, el área usuaria define los requisitos. Para una incubadora microbiológica: rango de temperatura, uniformidad y estabilidad esperadas, capacidad útil, sistema de monitoreo independiente, alarma de alta/baja, registro continuo. Para una cámara de estabilidad: set points de temperatura y humedad, tolerancia interna (más estrecha que la normativa, para no consumir todo el margen), respaldo eléctrico, sistema de generación y control de humedad, redundancia en sensores, registro auditable.
Criterio práctico: la tolerancia del equipo debe ser más estrecha que la tolerancia normativa. Si ICH exige 25 °C ± 2 °C, la cámara debería sostener 25 °C ± 1 °C o mejor. De lo contrario, una desviación menor del control consume todo el margen y compromete el estudio.
DQ — Design Qualification
Verificación documental de que el diseño del equipo —según la oferta del fabricante— cumple con la URS. Incluye revisión de planos, especificaciones técnicas, materiales, certificados de componentes críticos (sondas, controladores), y compatibilidad con el sistema de monitoreo de la planta.
IQ — Installation Qualification
Confirma que el equipo recibido coincide con lo especificado y está correctamente instalado: ubicación física adecuada (espacio para circulación de aire, distancia a paredes, exposición al sol, fuentes de calor cercanas), conexiones eléctricas conforme, alimentación de respaldo si aplica, suministro de agua para humidificadores en cámaras de estabilidad, drenajes, conexión a sistema de monitoreo y alarmas, calibración inicial de instrumentos internos con certificados trazables, manuales y documentación de fabricante archivados.
OQ — Operational Qualification
Verifica que el equipo opera dentro de especificaciones en condiciones controladas, sin carga. Incluye: respuesta del controlador en set points nominales, tiempo de recuperación tras apertura de puerta, comportamiento ante corte de energía y restablecimiento, prueba de alarmas (alta, baja, falla de sonda, puerta abierta), verificación de uniformidad y estabilidad térmica e higrométrica con sondas calibradas, prueba del sistema de registro de datos.
PQ — Performance Qualification
Demuestra que el equipo se desempeña según la finalidad de uso, con carga representativa y durante un período suficiente. Para incubadoras: PQ típica de 3 a 7 días con carga máxima esperada (placas, frascos, viales). Para cámaras de estabilidad: PQ mínima recomendada de 7 días continuos según WHO TRS 961 Annex 9, con carga representativa del peor caso de ocupación previsto.
Mapeo térmico (e higrométrico): el corazón del PQ
El mapeo es la actividad más crítica de la calificación de estos equipos. Determina la distribución real de temperatura y humedad en el volumen útil, identifica zonas frías y calientes, y define qué parte del volumen es apta para colocar muestras.
Cantidad de sondas
WHO TRS 961 Annex 9 establece como mínimo 9 sondas (matriz 3×3) para volúmenes menores a 2 m³, y hasta 15 sondas para volúmenes mayores. En la práctica industrial:
| Equipo | Volumen típico | Sondas mínimas |
|---|---|---|
| Incubadora de mesada | < 0,2 m³ | 9 (3×3) |
| Incubadora de piso | 0,2–1 m³ | 9–12 |
| Cámara de estabilidad pequeña | < 2 m³ | 9–12 (T y HR) |
| Cámara de estabilidad walk-in | > 2 m³ | 15+ (T y HR) |
Buenas prácticas de ubicación: las sondas deben colocarse en esquinas, cerca de la puerta, cerca del retorno de aire, en el centro geométrico, y en cada nivel de bandeja relevante. Se debe priorizar identificar puntos cercanos a fuentes potenciales de variación (puerta, resistencia, ventilador, deshumidificador).
Duración y registro
El estudio debe cubrir al menos 7 días consecutivos en operación normal, con registro cada 1 a 5 minutos (la WHO admite 5 a 15 minutos como aceptable; en la práctica farmacéutica argentina el estándar es 1 minuto para mapeos formales). El período debe incluir aperturas de puerta representativas, ciclos de descongelamiento si aplica, y al menos un período de 24 h sin intervención para evaluar estabilidad libre.
Pruebas de peor caso
El mapeo debe incluir, además del estudio en condiciones nominales:
- Apertura de puerta: registrar la excursión durante una apertura típica de operación y el tiempo de recuperación al set point dentro de tolerancia.
- Corte de energía: registrar la deriva de T y HR ante corte simulado y el tiempo en que el equipo permanece dentro de tolerancia («autonomía pasiva»), así como el comportamiento al restablecimiento.
- Carga máxima vs. carga mínima: confirmar que ambas condiciones cumplen, ya que el comportamiento térmico difiere según la masa térmica presente.
Importante: no existen tiempos normados de recuperación ni de autonomía. Ni ICH Q1A(R2), ni EU GMP Annex 15, ni USP, ni FDA fijan minutos máximos para recuperación tras apertura de puerta o cuánto tiempo puede sostener un equipo la condición ante un corte. Lo que las normas exigen es que la organización defina sus propios criterios en la URS, los verifique durante OQ/PQ y los documente en sus procedimientos de manejo de desvíos. Los valores obtenidos en la calificación son los que alimentan el procedimiento operativo: cuánto tiempo es aceptable mantener una puerta abierta, en qué tiempo desencadenar acción ante un corte, cuándo escalar a investigación.
Tolerancias normativas vs. excursiones reales: una distinción que confunde
Las tolerancias ± 2 °C / ± 5 % HR de ICH Q1A(R2) son tolerancias de control sobre el set point, no una «licencia» para que la cámara salga de rango durante el estudio. ICH no fija un tiempo máximo permitido fuera de rango ni un porcentaje del estudio durante el cual se acepten excursiones. FDA tampoco lo fija para ciclos de cultivo: el rango lo establece el método farmacopeico aplicable (USP <61>, <62>, <71>, <1117>) y la respuesta a una excursión la define el procedimiento de la organización.
Confusión frecuente en auditorías: la regla de «hasta 24 h con picos de hasta 40 °C, siempre que MKT ≤ 25 °C» que aparece citada en blogs y procedimientos pertenece a USP <1079> y aplica a almacenamiento y distribución de medicamentos en condición Controlled Room Temperature. No aplica a estudios de estabilidad ICH dentro de la cámara. Trasladar esa regla al estudio es un hallazgo típico.
Cómo se evalúa una excursión real durante un estudio de estabilidad
Cuando una cámara sale de rango durante un estudio en curso, la evaluación sigue un proceso documentado en el SOP de manejo de desvíos. Ejemplo concreto: estudio de 12 meses a 30 °C / 60 % HR; al mes 11 se registra una excursión de 48 h a 35 °C / 85 % HR.
1. Documentación de la excursión. Registro del data logger, fecha y hora de inicio y fin, valores máximos alcanzados, causa raíz (falla del humidificador, corte, apertura prolongada).
2. Cálculo de MKT según USP <1079.2>, ecuación de Haynes/Arrhenius con ΔH = 83,144 kJ/mol. Para el ejemplo (333 días a 30 °C + 2 días a 35 °C), el MKT resultante ≈ 30,01 °C: la excursión es prácticamente invisible en términos de carga térmica acumulada. El MKT pondera con mayor peso las temperaturas altas, pero la duración de la excursión frente al período total disuelve el efecto.
3. Evaluación de la humedad. No existe un análogo formal de MKT para HR en farmacopea. La excursión hígrica se evalúa caso por caso considerando:
- Permeabilidad del envase primario al vapor de agua (MVTR). Un blíster Al/Al o un vial de vidrio Tipo I cerrado prácticamente no transmite humedad → la excursión externa no llega al producto. Un blíster PVC o una tapa común sí.
- Carácter higroscópico del producto (datos de pre-formulación o estudios de comportamiento frente a humedad de la sustancia activa y excipientes).
- Datos del estudio acelerado (40 °C / 75 % HR): si el producto es estable allí durante 6 meses, una excursión breve a 35/85 está dentro del rango ya demostrado de estabilidad.
- Si hay un punto de muestreo cercano, evaluar si conviene adelantarlo o agregar uno extra para verificación.
4. Decisión documentada. Tres escenarios típicos:
| Escenario | Condición | Acción |
|---|---|---|
| Excursión sin impacto | MKT dentro de rango, envase protector, datos acelerados respaldan | Estudio continúa; desvío documentado en reporte |
| Excursión con impacto potencial | Producto sensible o envase permeable | Análisis adicional en el próximo punto de muestreo para verificar atributos críticos de calidad (CQAs) |
| Excursión que invalida | Desvío extremo y producto muy sensible | Reinicio de la condición o reporte como condición distinta (excepcional) |
5. CAPA. Investigación de causa raíz, acción correctiva sobre el equipo (reparación, recalificación parcial si corresponde), revisión de procedimiento de monitoreo y alarmas.
Para el caso del ejemplo, asumiendo envase típico de medicamento sólido oral (blíster Al/Al) y producto no extremadamente higroscópico, la excursión es gestionable como desviación documentada sin invalidar el estudio. La justificación se sustenta en MKT prácticamente inalterado, protección del envase frente a la humedad y cobertura por el estudio acelerado.
Criterios de aceptación
Para incubadoras: la temperatura en todos los puntos debe permanecer dentro del rango especificado por el método farmacopeico (ej.: 30–35 °C, 20–25 °C). Para cámaras de estabilidad: cada sonda debe mantenerse dentro de ± 2 °C del set point y, donde aplique, dentro de ± 5 % HR, durante todo el período de mapeo. Las excursiones por aperturas de puerta deben tener duración acotada y definida en el procedimiento.
Recalificación periódica
Ni ICH ni Annex 15 fijan plazos. La práctica consolidada del sector farmacéutico es:
| Actividad | Frecuencia típica | Disparadores adicionales |
|---|---|---|
| Calibración de sensores internos | 6–12 meses | Hallazgo out of tolerance, intervención sobre el sensor |
| Mapeo térmico (e higrométrico) de recalificación | 12 meses | Cambio de ubicación, reparación mayor, modificación del control, cambio de carga |
| Verificación del sistema de alarmas | 6–12 meses | Cambio en sistema de monitoreo |
| Revisión periódica del estado de calificación | Anual | Por programa de validación periódica |
Excepción habitual: algunas organizaciones acortan a 6 meses la recalificación de estufas de estabilidad acelerada (40 °C/75 % HR) por la mayor exigencia sobre el sistema de humidificación, y mantienen 12 meses para cámaras de largo plazo. El criterio debe estar documentado y justificado.
Hallazgos frecuentes en auditorías
- Tolerancia interna no más estrecha que la normativa. El equipo controla a ± 2 °C en condiciones ideales y queda sin margen ante mínimas desviaciones.
- Cantidad insuficiente de sondas en el mapeo. Mapeos con 5–6 sondas en cámaras donde WHO recomienda 9–15.
- Duración del mapeo menor a 7 días. Frecuente en mapeos de revalidación realizados «para cumplir».
- Ausencia de prueba de corte de energía en cámaras de estabilidad. Crítico porque un corte prolongado puede invalidar meses de estudio.
- Sensores de monitoreo sin calibración trazable independiente del controlador interno. El monitoreo debe ser independiente del lazo de control.
- No documentar el peor caso de carga en PQ. El mapeo se hace vacío o con carga arbitraria, sin justificar que representa la operación real.
- Falta de evaluación de impacto retroactivo cuando un sensor llega out of tolerance. Requisito explícito de FDA 21 CFR § 211.192 y EU GMP.
Normativa de referencia
| Documento | Alcance |
|---|---|
| ICH Q1A(R2) | Condiciones de almacenamiento y tolerancias para estudios de estabilidad |
| USP <1058> | Marco general de calificación de instrumentos analíticos (DQ-IQ-OQ-PQ) |
| USP <1117> | Buenas prácticas de laboratorio microbiológico; equipos, calibración, documentación |
| USP <1118> | Dispositivos de monitoreo de tiempo, temperatura y humedad; calibración trazable |
| EU GMP Annex 15 (2015) | Calificación y validación |
| EU GMP Annex 1 (2022) | Fabricación estéril; requisitos para sensores en áreas controladas |
| ANMAT Disp. 4159/2023 | BPF para elaboradores; alineada con PIC/S PE 009-16 e ICH Q10 |
| WHO TRS 961 Annex 9, Suppl. 8 | Mapeo térmico de áreas de almacenamiento; cantidad de sondas, duración, criterios |
| USP <1079.2> | Mean Kinetic Temperature en evaluación de excursiones |
| FDA 21 CFR § 211.166 | Programa de estabilidad: condiciones, equipamiento, documentación |
| FDA 21 CFR § 211.68 | Equipos de medición y registro: calibración según programa escrito |
| ILAC-G24 / OIML D 10 (2022) | Métodos para determinar y revisar intervalos de recalibración |
Conclusión
Una incubadora y una cámara de estabilidad ICH comparten arquitectura general de calificación —URS, DQ, IQ, OQ, PQ con mapeo— pero difieren en parámetros controlados, tolerancias normativas y exigencias del estudio. Calificarlas bien implica dimensionar sondas, duración y peor caso para cada una, no aplicar una plantilla genérica. Y donde la norma no fija un número —tiempos de recuperación, autonomía ante cortes—, el rigor está en haber definido el criterio uno mismo y haberlo verificado.
QyT Servicios (Q&T TRADE S.R.L.) es Laboratorio de calibración acreditado por el OAA con acreditación Nº LC 046, para las magnitudes de temperatura (indicadores, −24 °C a 300 °C) y presión manométrica relativa (−0,1 a 3,5 MPa). Las sondas utilizadas en nuestros estudios cuentan con calibración trazable bajo nuestro alcance acreditado, con certificados que llevan el logo ILAC-MRA. La calificación de equipos (IQ, OQ, PQ) y los mapeos térmicos se brindan como servicios técnicos fuera del alcance de la acreditación OAA, ejecutados según WHO TRS 961 Annex 9 y normativa farmacéutica aplicable.
Ver alcance acreditado en www.oaa.org.ar.
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